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インフルエンザウイルスのインフルエンザ治療薬(抗ウイルス剤)に対する耐性について

■この記事は教科書的、文献的な内容についてまとめ、多くの方が参考にしていただけるよう掲載しています。必ずしも最新の知見を提供するものではなく、横浜市としての見解を示すものではありません。■なお、本件に関して専門に研究している職員は配置されていないため、ご質問には対応しかねます。また、個別の診断や治療については医療機関へご相談ください。

最終更新日 2019年7月4日

感受性および耐性について

まず、最初に、この項で用いる「感受性」および「耐性」という言葉について、簡単に説明します。たとえば、病原微生物であるA菌に対して、ある抗生物質Bが有効であるとき、A菌は抗生物質Bに対して感受性があると言い、感受性があるA菌を抗生物質Bの感受性菌と呼びます。ところが、このA菌に突然変異が起こり通常は有効な抗生物質がA菌に無効になってしまったとき、A菌は抗生物質Bに対して耐性を獲得したと言い、耐性を獲得したA菌を抗生物質Bの耐性菌と呼びます。患者の検体からA菌が分離・培養されたとき、「分離・培養されたA菌は抗生物質Bに対して感受性があるか、あるいは、耐性があるか?」ということについて調べる検査が感受性検査(耐性検査)です。

インフルエンザ治療薬(抗ウイルス剤)に対する耐性について

インフルエンザ治療薬(抗ウイルス剤)として、米国では、過去において、主に、M2イオン-チャンネル阻害剤(アマンタジンとリマンタジン)とノイラミニダーゼ阻害剤(オセルタミビルとザナミビル)とがありました。この内、M2イオン-チャンネル阻害剤のリマンタジンについては、米国ではFlumadineという商品名で認可されていますが、日本では認可されていません。なお、ノイラミニダーゼ阻害剤はA型およびB型のインフルエンザに有効ですが、M2イオン-チャンネル阻害剤については、A型インフルエンザにのみ有効という違いがあります。また、アマンタジン(商品名シンメトレル)については、パーキンソン病の治療薬としても用いられています。近年では、A型インフルエンザウイルスの大部分にアマンタジン(商品名シンメトレル)に対する耐性が見られるため、アマンタジン(商品名シンメトレル)がインフルエンザの治療に使用されることは殆どありません。A型インフルエンザウイルスのアマンタジン(商品名シンメトレル)に対する耐性について、詳しくは、当・横浜市衛生研究所ウェブページ「A型インフルエンザウイルスのアマンタジンに対する耐性について」をご覧ください。
オセルタミビル耐性のA(H1N1)ソ連型ウイルスが、2007-08年冬季シーズンにヨーロッパから出現しましたが、翌2008-09年冬季シーズンには世界中に拡がりました。日本でもA(H1N1)ソ連型ウイルスは耐性株が大部分となりました。CDC(米国疾病管理・予防センター)は、A(H1N1)ソ連型ウイルスの耐性株の流行状況を踏まえ、2008年12月19日に、下記の[資料1]のように、インフルエンザ治療薬(抗ウイルス剤)の使用法について暫定的勧告を出しました。2009-10年冬季シーズンからは、A(H1N1)ソ連型ウイルスの流行が見られなくなり、インフルエンザ治療薬(抗ウイルス剤)に耐性のあるインフルエンザウイルスの大きな流行は見られなくなりました。
その後、日本では、2013-14年冬季シーズンに札幌市で、オセルタミビル(商品名タミフル)およびペラミビル(商品名ラピアクタ)に耐性があるA(H1N1)pdm09ウイルスの地域的な流行があったのではないかと推定されています(参考文献8)。このときは、全国に蔓延するようなことはなく、地域的な流行にとどまって終息しました。

日本では、国立感染症研究所と全国の地方衛生研究所等とが協力して、タミフルやリレンザなどの抗インフルエンザウイルス薬に耐性をもつウイルスの調査を行っています。詳しくは国立感染症研究所のウェブページ(抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランス(外部サイト))を御覧下さい。
近年の日本の冬季インフルエンザシーズンにおける抗インフルエンザウイルス剤に対するインフルエンザウイルスの耐性株の割合(%)は、下の[表1]のとおりです。
近年の日本においては、オセルタミビル、ペラミビルに対する耐性株をA型インフルエンザウイルスでわずかに認めるものの、ザナミビル、ラニナミビルに対する耐性株は、0%です。一方、アマンタジンに対する耐性株はほぼ100%であり、抗A型インフルエンザウイルス剤としてのアマンタジンの使用は差し控える必要があります。
さて、日本では、2018年2月に新たにキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤バロキサビル マルボキシル(商品名ゾフルーザ)が承認され、2018年3月から使用可能となりました。国立感染症研究所「(抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランス)」では、2017-18年冬季から、バロキサビル マルボキシル(商品名ゾフルーザ)についても耐性株の調査が行われています。2018年12月に横浜市で、バロキサビル投与後の小児から、バロキサビルに対する感受性が約80~120倍低下した、PA蛋白質の38番目のアミノ酸の変異が見られる(I38T耐性変異)A(H3N2)インフルエンザウイルスが2株検出され、報告されました(参考文献10、11、12)。2018年12月に横浜市内の小学校2校で発生したインフルエンザ集団事例の検体6検体のうち、2検体から新規抗インフルエンザ薬バロキサビルマルボキシル(商品名ゾフルーザ)に対する感受性低下ウイルスを検出したものです。抗インフルエンザ薬バロキサビル マルボキシル(商品名ゾフルーザ)を服用した患者の中で、投薬をきっかけに当該治療薬への感受性が低下した変異ウイルスが選ばれ、出現した状況です。2018年12月の時点で感受性低下ウイルスが横浜市内の当該の地域内で流行しているということではありません(横浜市インフルエンザ流行情報7号[2019年1月24日]:PDF版)。
さらに、横浜市衛生研究所では、2019年1月にインフルエンザにより入院中の5歳と6歳の小児から採取された検体からゾフルーザに対する感受性が低下する遺伝子変異(I38T耐性変異)がみられるウイルス(ゾフルーザ低感受性株)を2例検出しました。そのうち5歳の小児の症例は、ゾフルーザ未投与でした。感染源は不明ですが、家族に先行して発症した人がなく、発症前に通園していた幼稚園ではインフルエンザの集団発生がありました。この症例はゾフルーザ感受性低下株が人から人へと感染した症例であることが推察されます。横浜市内で感受性低下株の流行があったのかは不明ですが、流行しうることが示唆されたと言えます(参考文献13、14)。

[表1] 日本の冬季インフルエンザシーズンにおける抗インフルエンザウイルス剤に対するインフルエンザウイルスの耐性株の割合(%)
インフルエンザ
ウイルス亜型
A(H1N1)pdm09A(H3N2)B
年冬季
インフルエンザシーズン
バロキサビルオセルタミビル
、ペラミビル
ザナミビル、
ラニナミビル
アマンタジンバロキサビルオセルタミビル
、ペラミビル
ザナミビル、
ラニナミビル
アマンタジンバロキサビルオセルタミビル
、ペラミビル
ザナミビル、
ラニナミビル
2018-191.6(a)0.5(b)010024.7(c)00100000
2017-1801.70100000100000
2016-17-1.10100-0099-00
2015-16-1.90100-00100-00
2014-15-00100-0.30100-00
2013-14-4.10100-00100-00
2012-13-1.80100-00100-00
2011-12-00100-0.30100-00
2010-11-2.00100-0.70100-00
2009-10-1.00100-00100-00

*註.2019年5月7日現在の国立感染症研究所の抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランス(外部サイト)によります。インフルエンザウイルスの耐性株の変異については、オセルタミビル、ペラミビル耐性は、A(H1N1)pdm09においてNA蛋白のH275Y変異、A(H3N2)においてNA蛋白のR292K変異があります。アマンタジン耐性は、A(H1N1)pdm09、A(H3N2)においてM2蛋白のS31N変異があります。バロキサビルマルボキシル耐性は、PA蛋白のI38T/M/F変異があります。
(a)註. 耐性株5株中、薬剤未投与例は0
(b)註. 耐性株11株中、薬剤未投与例は1
(c)註. 耐性株28株中、薬剤未投与例は3

最近の横浜市におけるインフルエンザウイルスのインフルエンザ治療薬(抗ウイルス剤)に対する耐性については、下記の当・横浜市衛生研究所のウェブ・ページを参考にしてください(下線部をクリックし、「横浜市感染症臨時情報」の「インフルエンザ情報」の中の「横浜市インフルエンザ等流行情報(最新版)」(PDF版)を選択してください)。
http://www.city.yokohama.lg.jp/kenko/eiken/idsc/rinji/

[資料1] 2008-2009年冬季インフルエンザシーズンの米国におけるCDC(米国疾病管理・予防センター)による暫定的勧告(2008年12月19日)

2007-2008年冬季インフルエンザシーズンには、世界的にAソ連型インフルエンザウイルスにおけるオセルタミビル(タミフル)耐性株の急増が報告されました。当・横浜市衛生研究所ホームページの「2008年度(平成20年度)のインフルエンザワクチンについて」を参照してください。2007-2008年冬季インフルエンザシーズンに米国で検出されたAソ連型インフルエンザウイルスについても10.9%にオセルタミビル(タミフル)耐性が認められました。2008-2009年冬季インフルエンザシーズンの当初、2008年10月1日以降12月19日までに、米国CDCでの耐性検査が可能だった米国内のウイルス分離株については、米国内12州から送付されたAソ連型インフルエンザウイルス50株の内98%はオセルタミビル(タミフル)耐性で、全例がザナミビル(リレンザ)、アマンタジン(シンメトレル)、リマンタジンに感受性でした。これまでのところ、オセルタミビル(タミフル)耐性株は感受性株に比べ症状が異なったり、重症化することはありませんでした。A香港型(H3N2)およびB型インフルエンザは依然としてオセルタミビル(タミフル)感受性です。米国におけるインフルエンザの流行は低水準な時点ですが、得られた米国内の限定的な検体数によるデータでは、オセルタミビル(タミフル)耐性のAソ連型インフルエンザウイルス(H1N1)が高頻度で認められています。このため、米国CDC(米国疾病管理・予防センター)では、2008-2009年冬季インフルエンザシーズンの抗ウイルス薬治療及び予防内服に関して暫定的な勧告を発表しました(参考文献5)。抗ウイルス薬治療の暫定的な勧告は、表にまとめると下記の[表2]のとおりです。
米国でのインフルエンザの治療にあたっては、Aソ連型(A/H1N1)インフルエンザウイルスの感染の可能性があれば、ザナミビル(リレンザ)の単独投与かオセルタミビル(タミフル)・リマンタジンの二剤投与が、オセルタミビル(タミフル)単独投与よりもより適切な薬剤選択です。患者への抗インフルエンザウイルス剤選択に関する医師の方針決定には、各地のインフルエンザウイルス・サーベイランス(病原体発生動向調査)と迅速診断キットなどの患者の検体検査結果とを参考にするべきです。2008-2009年冬季のインフルエンザワクチンは、Aソ連型(A/H1N1)について2008-2009年冬季の米国で流行中のオセルタミビル(タミフル)耐性株に抗原的に近いワクチン株であるため、2008-2009年冬季の米国で流行中のインフルエンザの予防や重症化防止に効果があると期待できます。インフルエンザの流行は低水準で、今後数週から数か月で増加すると予想されるため、米国CDCではインフルエンザワクチン接種の努力を継続すべきであると勧告しています。

[表2] 2008‐2009年冬季シーズンの米国におけるインフルエンザ治療時の臨床検査結果および病原体発生動向調査結果による抗インフルエンザウイルス剤選択に関する米国CDCの暫定的勧告
迅速診断キットまたは他の臨床検査の結果当該地域内で優勢なインフルエンザウイルス株の亜型第一選択薬代替薬(抗ウイルス剤の併用療法)
未検査または検査陰性だが、臨床的にはインフルエンザが疑われる場合Aソ連型または不明ザナミビル(リレンザ)オセルタミビル(タミフル)+リマンタジンの2剤併用*
未検査または検査陰性だが、臨床的にはインフルエンザが疑われる場合A香港型またはB型オセルタミビル(タミフル)またはザナミビル(リレンザ)なし
A型陽性Aソ連型または不明ザナミビル(リレンザ)オセルタミビル(タミフル)+リマンタジンの2剤併用*
A型陽性A香港型またはB型オセルタミビル(タミフル)またはザナミビル(リレンザ)なし
B型陽性亜型を問わないオセルタミビル(タミフル)またはザナミビル(リレンザ)なし
インフルエンザウイルス陽性だがA型かB型かは不明な場合Aソ連型または不明ザナミビル(リレンザ)オセルタミビル(タミフル)+リマンタジンの2剤併用*
インフルエンザウイルス陽性だがA型かB型かは不明な場合A香港型またはB型オセルタミビル(タミフル)またはザナミビル(リレンザ)なし
*註.オセルタミビル(タミフル)とリマンタジンの併用は、米国ではザナミビル(リレンザ)が投与できない患者(7歳未満の小児、慢性の気道疾患を基礎疾患として持つ者、ザナミビル[リレンザ]の吸入器が使用できない者)またはザナミビル(リレンザ)が入手できない場合に考慮されます。リマンタジンが入手できない場合はリマンタジンの代替としてアマンタジン(商品名シンメトレル)が考慮されます。

インフルエンザ患者の家族や濃厚接触者、同居者等が発病を予防する目的で抗ウイルス剤を内服する場合があり、予防内服と言います。米国CDCは、多人数の施設内でのインフルエンザ集団発生では、Aソ連型・A香港型・B型といったインフルエンザウイルスの亜型を検査で確定するべきであるとしています。そして、米国CDCは、A香港型またはB型のインフルエンザ患者との接触者には、オセルタミビル(タミフル)またはザナミビル(リレンザ)を予防内服させるべきであるとしています。Aソ連型のインフルエンザ患者との接触者には、ザナミビル(リレンザ)を予防内服させるべきであるとしています(ザナミビルが使えないときは、リマンタジンを使用)。

[資料2] 日本における2008-2009年冬季のオセルタミビル耐性のインフルエンザウイルスについて(2009年1月16日)

日本の2008-2009年冬季インフルエンザシーズンにおけるオセルタミビル(タミフル)耐性インフルエンザウイルスについて、感染症発生動向調査における薬剤耐性株に関する中間報告の情報提供が、厚生労働省(2009年1月8日時点:参考文献6)、国立感染症研究所(2009年1月16日時点:参考文献7)からありました。2009年1月16日時点まででは、全国で検査されたインフルエンザウイルス株の数は限られていますが、2009年1月16日時点における調査結果について、中間報告として情報提供されたものです。以下のとおりです。

・ 2007-2008年冬季(昨シーズン)初旬(2007年11月頃)から、ノイラミニダーゼ(NA)蛋白質の275番目のアミノ酸がヒスチジンからチロシン(H275Y)に置換して、抗インフルエンザ薬オセルタミビルに対して耐性となったA/H1N1亜型インフルエンザウイルスが、北欧諸国を中心に高頻度に報告された。その後、この耐性ウイルスは北半球諸国へと拡大し、2008年の南半球の流行シーズンでは、この耐性ウイルスがA/H1N1インフルエンザウイルスのほとんどを占めていた。現時点では、北半球の2008/2009流行シーズンは始まったばかりなので分離株数はまだ少ないが、米国ではA/H1N1分離株の97%、EU諸国では95%、また豪州、中米、アフリカ諸国では80~100%がオセルタミビル耐性となっている。日本周辺では、韓国でのA/H1N1分離株の94%が、台湾での100%が耐性である。これらの耐性ウイルスは、ザナミビルとアマンタジンには感受性を示し、抗原性は現在のワクチン株A/ブリスベン/59/2007と近縁である。一方、中国では欧米諸国の流行株とは遺伝的に異なる系統のA/H1N1株が流行しており、これらの大半は、オセルタミビル感受性だがアマンタジン耐性である(参考文献7)。
・ 都道府県においてインフルエンザウイルスの分離・検出を行っているが、そのうち、国立感染症研究所において今シーズンのインフルエンザウイルス(A/H1N1)について52株を検査し、51株からオセルタミビル(商品名:タミフル)耐性ウイルスが検出された。(2009年1月16日現在)
・ 確認されたオセルタミビル耐性ウイルス(A/H1N1)については、昨シーズンからヨーロッパを中心に出現しているオセルタミビル耐性ウイルスと同じ北欧系統となっている。
・ 検査されたインフルエンザウイルス(A/H1N1)については、今シーズンのワクチン株A/ブリスベン/59/2007の類似株であったことから、これらの耐性株に対して今シーズンのワクチンは有効であることが推測される。
・ 2008-2009年冬季(今シーズン)に検査されたオセルタミビル耐性ウイルス(A/H1N1)について、現在のところ、ザナミビル(商品名:リレンザ)に対する耐性は確認されていない。
・ 2008-2009年冬季(今シーズン)に分離されたインフルエンザウイルスのうち、A/H3N2ウイルス、B型ウイルスについては、現在のところ、オセルタミビル耐性は確認されていない。
・ WHOによると、病原性や臨床経過において、オセルタミビル耐性ウイルス(A/H1N1)が通常のインフルエンザウイルスに比較して重篤な症状を引き起こす等の違いは確認されていない。

以上の報告を踏まえ、厚生労働省のインフルエンザQ&Aも改訂されました(厚生労働省の平成20年度インフルエンザQ&A(外部サイト))。

日本における都道府県別のA/H1亜型(ソ連型)、A/H3亜型(香港型)、B型のウイルス分離・検出状況、及び全国の薬剤耐性のインフルエンザウイルスの当時の状況は、国立感染症研究所ホームページの「抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランス」(外部サイト)で参照できます。

[資料3] 資料1・2当時の横浜市等におけるインフルエンザ治療薬(抗ウイルス剤)に対する耐性について

資料1・2当時の横浜市等におけるインフルエンザウイルスのインフルエンザ治療薬(抗ウイルス剤)に対する耐性については、以下の当・横浜市衛生研究所のウェブ・ページを参考にしてください(下線部をクリックしてください)。
* 「横浜市における2009/2010シーズンのインフルエンザウイルス流行株の解析」(PDF:137KB)
* 「横浜市における2008/2009シーズンのインフルエンザウイルス流行株の解析」(PDF:90KB)
* 「横浜市における2007/2008シーズンのインフルエンザウイルス流行株の解析」(PDF:68KB)
* 「横浜市における2006/2007シーズンのインフルエンザウイルス流行株の解析」(PDF:70KB)
* 「2010(平成22)年度のインフルエンザワクチンについて」
* 「2009(平成21)年度の季節性インフルエンザワクチンについて」
* 「2008(平成20)年度のインフルエンザワクチンについて」
* 「2007(平成19)年度のインフルエンザワクチンについて」

最近の横浜市におけるインフルエンザウイルスのインフルエンザ治療薬(抗ウイルス剤)に対する耐性については、下記の当・横浜市衛生研究所のウェブ・ページを参考にしてください(下線部をクリックし、「横浜市感染症臨時情報」の「インフルエンザ情報」の中の「横浜市インフルエンザ等流行情報(最新版)」(PDF版)を選択してください)。
http://www.city.yokohama.lg.jp/kenko/eiken/idsc/rinji/

参考文献

  1. Centers for Disease Control and Prevention. High Levels of Adamantane Resistance Among Influenza A(H3N2) Viruses and Interim Guidelines for Use of Antiviral Agents --- United States, 2005-06 Influenza Season. MMWR 2006;55:44-46.
  2. Centers for Disease Control and Prevention. CDC HEALTH ALERT : CDC Recommends against the Use of Amantadine and Rimantadine for the Treatment or Prophylaxis of Influenza in the United States during the 2005-06 Influenza Season. January 14, 2006.
  3. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) ; Prevention and Control of Influenza : Recommendations of ACIP. ; MMWR. Recommendations and Reports. July 28,2006/Vol.55/No.RR-10,p.1-41.
  4. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) ; Prevention and Control of Influenza : Recommendations of ACIP, 2007. ; MMWR. Recommendations and Reports. July 13,2007/Vol.56/No.RR-6,p.1-54.
  5. CDC Health Advisory: "CDC Issues Interim Recommendations for the Use of Influenza Antivirals in the Setting of Oseltamivir Resistance among Circulating Influenza A (H1N1) Viruses, 2008-09 Season."
  6. 厚生労働省健康局結核感染症課、「オセルタミビル(商品名:タミフル)耐性のインフルエンザウイルスについて(中間報告)」(外部サイト)、平成21年1月16日。
  7. 国立感染症研究所ウイルス第三部第一室インフルエンザ薬剤耐性株サーベイランスチーム、製品評価技術基盤機構バイオテクノロジー本部ゲノム解析部門インフルエンザウイルス遺伝子解析チーム、全国地方衛生研究所;<速報>2008/09インフルエンザシーズンにおけるインフルエンザ(A/H1N1)オセルタミビル耐性株(H275Y)の国内発生状況 [第1報];IASR, 国立感染症研究所.
    http://idsc.nih.go.jp/iasr/rapid/pr3483.html(外部サイト)
  8. 高下恵美、江島美穂、伊東玲子、三浦 舞、小田切孝人、田代眞人、大西麻実、川西稔展、西村秀一、<速報>2013/14シーズンに札幌市で検出された抗インフルエンザ薬耐性A(H1N1)pdm09ウイルス(外部サイト)、IASR、国立感染症研究所、2014年1月6日。
  9. 厚生労働省、平成29年度インフルエンザ Q & A (外部サイト)
  10. 横浜市健康福祉局健康安全課、及び、横浜市衛生研究所感染症・疫学情報課、微生物検査研究課 ; 「横浜市内でのゾフルーザ感受性低下インフルエンザウイルスの検出について」 [pdf:202KB]、平成31年1月24日。
  11. Takashita E, et al., Detection of influenza A(H3N2) viruses exhibiting reduced susceptibility to the novel cap-dependent endonuclease inhibitor baloxavir in Japan(外部サイト), December 2018, Euro Surveill Volume 24, Issue 3, 17/Jan/2019: pii=1800698, 2019
  12. 高下恵美ら; 新規抗インフルエンザ薬バロキサビルマルボキシル耐性変異ウイルスの検出(外部サイト); 国立感染症研究所 IASR(病原微生物検出情報) 速報(2019/1/24)。
  13. 高下恵美ら; 新規抗インフルエンザ薬バロキサビル未投与患者からのバロキサビル耐性変異ウイルスの検出(外部サイト); 国立感染症研究所 IASR(病原微生物検出情報) 速報(2019/3/12)。
  14. 横浜市健康福祉局健康安全課、及び、横浜市衛生研究所感染症・疫学情報課、微生物検査研究課、ゾフルーザ未使用の患者検体からのゾフルーザ感受性低下インフルエンザウイルスの検出について(PDF版)、平成31年3月13日。

平成18年2月15日掲載
平成19年1月29日増補
平成20年1月4日増補
平成21年1月21日増補改訂
平成21年1月30日増補改訂
平成29年12月12日増補改訂
平成31年1月9日増補改訂
平成31年1月28日増補改訂
平成31年3月18日増補改訂
令和元年5月17日増補改訂

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