感受性および耐性について

　まず、最初に、この項で用いる「感受性」および「耐性」という言葉について、簡単に説明します。たとえば、病原微生物であるA菌に対して、ある抗生物質Bが有効であるとき、A菌は抗生物質Bに対して感受性があると言い、感受性があるA菌を抗生物質Bの感受性菌と呼びます。ところが、このA菌に突然変異が起こり通常は有効な抗生物質がA菌に無効になってしまったとき、A菌は抗生物質Bに対して耐性を獲得したと言い、耐性を獲得したA菌を抗生物質Bの耐性菌と呼びます。患者の検体からA菌が分離・培養されたとき、「分離・培養されたA菌は抗生物質Bに対して感受性があるか、あるいは、耐性があるか？」ということについて調べる検査が感受性検査(耐性検査)です。

インフルエンザ治療薬（抗ウイルス剤）について

　インフルエンザ治療薬（抗ウイルス剤）として、米国では、Ｍ２イオン-チャンネル阻害剤（アマンタジンとリマンタジン）とノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビルとザナミビル）とがあります。この内、Ｍ２イオン-チャンネル阻害剤のリマンタジンについては、米国ではFlumadineという商品名で認可されていますが、日本では認可されていません。なお、ノイラミニダーゼ阻害剤はＡ型およびＢ型のインフルエンザに有効ですが、Ｍ２イオン-チャンネル阻害剤については、Ａ型インフルエンザにのみ有効という違いがあります。また、アマンタジン(商品名シンメトレル)については、パーキンソン病の治療薬としても用いられています。

2008−2009年冬季インフルエンザシーズンについての米国における2008年12月19日のＣＤＣ(米国疾病管理・予防センター)による暫定的勧告

　2007−2008年冬季インフルエンザシーズンには、世界的にＡソ連型インフルエンザウイルスにおけるオセルタミビル(タミフル)耐性株の急増が報告されました。当・横浜市衛生研究所ホームページの「2008年度(平成20年度)のインフルエンザワクチンについて」を参照してください。2007−2008年冬季インフルエンザシーズンに米国で検出されたＡソ連型インフルエンザウイルスについても10.9％にオセルタミビル(タミフル)耐性が認められました。2008−2009年冬季インフルエンザシーズンの当初、2008年10月1日以降12月19日までに、米国ＣＤＣでの耐性検査が可能だった米国内のウイルス分離株については、米国内12州から送付されたＡソ連型インフルエンザウイルス５０株の内９８％はオセルタミビル(タミフル)耐性で、全例がザナミビル(リレンザ)、アマンタジン(シンメトレル)、リマンタジンに感受性でした。これまでのところ、オセルタミビル(タミフル)耐性株は感受性株に比べ症状が異なったり、重症化することはありませんでした。Ａ香港型（Ｈ3Ｎ2）およびＢ型インフルエンザは依然としてオセルタミビル(タミフル)感受性です。米国におけるインフルエンザの流行は低水準な時点ですが、得られた米国内の限定的な検体数によるデータでは、オセルタミビル(タミフル)耐性のＡソ連型インフルエンザウイルス（Ｈ1Ｎ1）が高頻度で認められています。このため、米国ＣＤＣ(米国疾病管理・予防センター)では、2008−2009年冬季インフルエンザシーズンの抗ウイルス薬治療及び予防内服に関して暫定的な勧告を発表しました(参考文献5)。抗ウイルス薬治療の暫定的な勧告は、表にまとめると下記の表のとおりです。
　米国でのインフルエンザの治療にあたっては、Ａソ連型（Ａ/Ｈ１Ｎ１）インフルエンザウイルスの感染の可能性があれば、ザナミビル(リレンザ)の単独投与かオセルタミビル(タミフル)・リマンタジンの二剤投与が、オセルタミビル(タミフル)単独投与よりもより適切な薬剤選択です。患者への抗インフルエンザウイルス剤選択に関する医師の方針決定には、各地のインフルエンザウイルス・サーベイランス(病原体発生動向調査)と迅速診断キットなどの患者の検体検査結果とを参考にするべきです。 2008-2009年冬季のインフルエンザワクチンは、Ａソ連型（Ａ/Ｈ１Ｎ１）について米国で現在流行中のオセルタミビル(タミフル)耐性株に抗原的に近いワクチン株であるため、米国で現在流行中のインフルエンザの予防や重症化防止に効果があると期待できます。インフルエンザの流行は低水準で、今後数週から数か月で増加すると予想されるため、米国ＣＤＣではインフルエンザワクチン接種の努力を継続すべきであると勧告しています。

　インフルエンザ患者の家族や濃厚接触者、同居者等が発病を予防する目的で抗ウイルス剤を内服する場合があり、予防内服と言います。米国CDCは、多人数の施設内でのインフルエンザ集団発生では、Ａソ連型・Ａ香港型・Ｂ型といったインフルエンザウイルスの亜型を検査で確定するべきであるとしています。そして、米国CDCは、Ａ香港型またはＢ型のインフルエンザ患者との接触者には、オセルタミビル(タミフル)またはザナミビル(リレンザ)を予防内服させるべきであるとしています。Ａソ連型のインフルエンザ患者との接触者には、ザナミビル(リレンザ)を予防内服させるべきであるとしています(ザナミビルが使えないときは、リマンタジンを使用)。

日本における２００８−２００９年冬季のオセルタミビル（商品名：タミフル）耐性のインフルエンザウイルスについて

　日本の２００８−２００９年冬季インフルエンザシーズンにおけるオセルタミビル（タミフル）耐性インフルエンザウイルスについて、感染症発生動向調査における薬剤耐性株に関する中間報告の情報提供が、厚生労働省(２００９年１月８日時点：参考文献6)、国立感染症研究所(２００９年１月１６日時点：参考文献7)からありました。２００９年１月１６日時点まででは、全国で検査されたインフルエンザウイルス株の数は限られていますが、現段階における調査結果について、中間報告として情報提供されたものです。以下のとおりです。

・ 昨シーズン初旬（2007年11月頃）から、ノイラミニダーゼ（NA）蛋白質の275番目のアミノ酸がヒスチジンからチロシン(H275Y)に置換して、抗インフルエンザ薬オセルタミビルに対して耐性となったA/H1N1亜型インフルエンザウイルスが、北欧諸国を中心に高頻度に報告された。その後、この耐性ウイルスは北半球諸国へと拡大し、2008年の南半球の流行シーズンでは、この耐性ウイルスがA/H1N1インフルエンザウイルスのほとんどを占めていた。現時点では、北半球の2008/2009流行シーズンは始まったばかりなので分離株数はまだ少ないが、米国ではA/H1N1分離株の97％、EU諸国では95％、また豪州、中米、アフリカ諸国では80〜100％がオセルタミビル耐性となっている。日本周辺では、韓国でのA/H1N1分離株の94％が、台湾での100％が耐性である。これらの耐性ウイルスは、ザナミビルとアマンタジンには感受性を示し、抗原性は現在のワクチン株A/ブリスベン/59/2007と近縁である。一方、中国では欧米諸国の流行株とは遺伝的に異なる系統のA/H1N1株が流行しており、これらの大半は、オセルタミビル感受性だがアマンタジン耐性である(参考文献7)。
・ 都道府県においてインフルエンザウイルスの分離・検出を行っているが、そのうち、国立感染症研究所において今シーズンのインフルエンザウイルス（Ａ/Ｈ１Ｎ１）について52株を検査し、51株からオセルタミビル（商品名：タミフル）耐性ウイルスが検出された。（２００９年１月１６日現在）
・ 確認されたオセルタミビル耐性ウイルス（Ａ/Ｈ１Ｎ１）については、昨シーズンからヨーロッパを中心に出現しているオセルタミビル耐性ウイルスと同じ北欧系統となっている。
・ 検査されたインフルエンザウイルス（Ａ/Ｈ１Ｎ１）については、今シーズンのワクチン株Ａ/ブリスベン/５９/２００７の類似株であったことから、これらの耐性株に対して今シーズンのワクチンは有効であることが推測される。
・ 今シーズンに検査されたオセルタミビル耐性ウイルス（Ａ/Ｈ１Ｎ１）について、現在のところ、ザナミビル（商品名：リレンザ）に対する耐性は確認されていない。
・ 今シーズンに分離されたインフルエンザウイルスのうち、Ａ/Ｈ３Ｎ２ウイルス、Ｂ型ウイルスについては、現在のところ、オセルタミビル耐性は確認されていない。
・ ＷＨＯによると、病原性や臨床経過において、オセルタミビル耐性ウイルス（Ａ/Ｈ１Ｎ１）が通常のインフルエンザウイルスに比較して重篤な症状を引き起こす等の違いは確認されていない。

　以上の報告を踏まえ、厚生労働省のインフルエンザＱ＆Ａも改訂されています。

　日本における都道府県別のA/Ｈ１亜型(ソ連型)、Ａ/Ｈ３亜型(香港型)、B型のウイルス分離・検出状況、及び全国の薬剤耐性のインフルエンザウイルスの最新の状況は、国立感染症研究所ホームページの「インフルエンザウイルス分離・検出速報　2008/09シーズン」 で参照できます。

横浜市等におけるインフルエンザ治療薬（抗ウイルス剤）に対する耐性について

　横浜市等におけるインフルエンザウイルスのインフルエンザ治療薬（抗ウイルス剤）に対する耐性については、以下の当・横浜市衛生研究所のウェブ・ページを参考にしてください(下線部をクリックしてください)。
＊　「横浜市における2007／2008シーズンのインフルエンザウイルス流行株の解析」(PDF版)
＊　「横浜市における2006／2007シーズンのインフルエンザウイルス流行株の解析」(PDF版)
＊　「2008（平成20）年度のインフルエンザワクチンについて」
＊　「2007（平成19）年度のインフルエンザワクチンについて」

　２００８−２００９年冬季の最近の横浜市におけるインフルエンザウイルスのインフルエンザ治療薬（抗ウイルス剤）に対する耐性については、下記の当・横浜市衛生研究所のウェブ・ページを参考にしてください(下線部をクリックし、「横浜市感染症臨時情報」の「インフルエンザ情報」の中の「横浜市インフルエンザ等流行情報(最新版)」(PDF版)を選択してください)。
　　http://www.city.yokohama.lg.jp/kenko/eiken/idsc/rinji/

　なお、世界の国別のA/Ｈ１Ｎ１亜型(ソ連型)における抗インフルエンザウイルス剤耐性のインフルエンザウイルスの最新の状況は、WHO(世界保健機関)ホームページの「 A/H1N1 オセルタミビル耐性株（国別データ）」(英語) で参照できます。

インフルエンザウイルスのインフルエンザ治療薬（抗ウイルス剤）に対する耐性の過去の状況について

　昨シーズンまでのインフルエンザウイルスのインフルエンザ治療薬（抗ウイルス剤）に対する耐性の過去の状況については、こちらをご覧ください。

参考文献

1. Centers for Disease Control and Prevention. High Levels of Adamantane Resistance Among Influenza A(H3N2) Viruses and Interim Guidelines for Use of Antiviral Agents --- United States, 2005-06 Influenza Season. MMWR 2006;55:44-46.
2. Centers for Disease Control and Prevention. CDC HEALTH ALERT : CDC Recommends against the Use of Amantadine and Rimantadine for the Treatment or Prophylaxis of Influenza in the United States during the 2005-06 Influenza Season. January 14, 2006.
                   http://www.cdc.gov/flu/han011406.htm
3. Advisory Committee on Immunization Practices　(ACIP) ; Prevention and Control of Influenza : Recommendations of ACIP. ; MMWR. Recommendations and Reports. July 28,2006/Vol.55/No.RR-10,p.1-41.
4. Advisory Committee on Immunization Practices　(ACIP) ; Prevention and Control of Influenza : Recommendations of ACIP, 2007. ; MMWR. Recommendations and Reports. July 13,2007/Vol.56/No.RR-6,p.1-54.
5. CDC Health Advisory: CDC Issues Interim Recommendations for the Use of Influenza Antivirals in the Setting of Oseltamivir Resistance among Circulating Influenza A (H1N1) Viruses, 2008-09 Season.
6. 厚生労働省健康局結核感染症課、「オセルタミビル（商品名：タミフル）耐性のインフルエンザウイルスについて（中間報告）」、平成２１年１月１６日。
7. 国立感染症研究所ウイルス第三部第一室インフルエンザ薬剤耐性株サーベイランスチーム、製品評価技術基盤機構バイオテクノロジー本部ゲノム解析部門インフルエンザウイルス遺伝子解析チーム、全国地方衛生研究所；＜速報＞ 2008/09インフルエンザシーズンにおけるインフルエンザ（A/H1N1）オセルタミビル耐性株（H275Y）の国内発生状況　[第１報]；IASR,　国立感染症研究所.
   　　http://idsc.nih.go.jp/iasr/rapid/pr3483.html